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编者按：2025年，药明康德迎来创立25周年的迫切里程碑。值此机会开云kaiyun，咱们向通盘与咱们共同书写产业变革篇章的科学家、医药东说念主和投资者致以忠心感谢与至意敬意，也特别推出“致意时期”系列，追念大众同仁奈何借助科学与互助的力量，不休拓展调治领域、改善患者运说念。

四分之一个世纪的遵循，只为加快每一款新药的出身。下一个25年，咱们将不竭心胸感德与敬畏，依托私有的CRDMO格式，与大众伙伴联袂同业，共赴健康翌日。

白血病是抵制东说念主类生命的常见恶性血液之一。但有一种白血病偶尔被东说念主们称为“最轻的白血病”，那即是慢性淋巴细胞白血病（简称慢淋，CLL）。这是一种老练B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，阐述为外周血淋巴细胞增加。慢淋常见于中老年患者，大致可分为两类，有一种助长特别平缓，患者常常无理解症状，在很长一段时候里不需药物调治，只需按时找医师随诊；另一种则助长更快、也更严重。尤其是出现耐药和复发的患者，将靠近更差的预后。

在泰西国度，慢淋是最常见的类型，粗陋占白血病总体患者的25%～30%。固然慢淋在亚洲东说念主群里发生率相对较低，但检出率及会诊率也在冉冉高潮。到咫尺为止，慢淋唯独可根治的本事即是异基因造血干细胞移植，但灾荒的是，好多患者因为年纪、身体情状、供者等各方面原因，没机会接管这么的调治。因此对大大宗慢淋患者来说，调治的认识是带病生涯，大致恒久督察在一个比较好的生活状态。

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直到20世纪中世，各样白血病也曾费劲有用的调治本事。20世纪40年代，科学家们发现氮芥对慢性白血病等血液肿瘤有积极作用，白血病自此插足化疗时期。50~70年代，苯丁酸氮芥和环磷酰胺等烷化剂类药物的研发，让慢淋患者赢得了30%~40%的缓解率。80~90年代，氟达拉滨等嘌呤肖似物成为慢淋的主要调治本事，让缓解率提高至50%独揽。但化疗带来的细胞毒性等问题，也曾影响着患者的生活质地。

插足21世纪后，慢淋调治有了特别大的突破，从传统的化疗走向了以靶向调治为主的时期，还有日出不穷的新式调治决策正改造着慢淋调治的疆城。

作为大众医药及生命科学行业值得信托的互助伙伴和迫切孝顺者，药明康德在25年发展过程中，很荣幸见证了多款慢淋新疗法从推行室到临床的突破过程，更通过提供一体化、端到端的新药研发和坐褥处事，助力大众互助伙伴加快多款慢淋翻新疗法的研发进度，造福病患。辞全国慢淋日之际，这篇著述将再次回望近25年来慢淋新疗法的攻坚过程，向那些以勇气、坚握与醉心水枯石烂的东说念主们致意。

单克隆抗体疗法：开启靶向时期

世纪之交，单克隆抗体疗法率先防止了慢淋调治主要依赖化疗的场地。其中一个迫切靶点是CD20。这是一种B细胞分化抗原，在95%以上的B细胞性淋巴瘤中抒发，而在造血干细胞、血浆细胞和其他平时组织中不抒发。

1997年，基因泰克（现为罗氏旗下子公司）与渤健共同诞生的靶向CD20的利妥昔单抗（rituximab，商品名：Rituxan）问世，随后在各样癌症调治规模都阐述了迫切作用，也包括慢淋。科学家发现，利妥昔单抗与氟达拉滨等化疗药物联用比先后单独使用两款药物成果更好。2010年，利妥昔单抗的新适应症获FDA批准，与氟达拉滨和环磷酰胺勾通用于调治初治和既往经治的CD20阳性慢淋患者。

利妥昔单抗的到手，也启发产业不休迭代以CD20为认识的单抗药物，举例由Genmab公司与诺华勾通诞生的第二代CD20单抗代表药物奥法妥木单抗（ofatumumab）。它是一款全东说念主源化单抗，其结合的表位也与利妥昔单抗不同，主要用于对其它调治或其它单抗不再有布置的患者。2009年，奥法妥木单抗获FDA批准（商品名：Arzerra），用于对氟达拉滨和阿仑珠单抗耐药的慢淋患者。如今，这两款药物均已成为慢淋的主要调治药物。

由GlycArt Biotechnology、罗氏旗下基因泰克与渤健共同诞生、2013年获FDA批准用于慢淋的奥妥珠单抗（obinutuzumab，商品名：Gazyva）属于第三代CD20抗体。与前两款药物比拟，它杀死慢淋细胞更径直、作用更强，而况早期闇练已证据了该药可快速将B细胞从外周血细胞中断根出去。它可与化疗药物或靶向药物伊布替尼通盘作为慢淋初调治法，也可单独调治复发或对其它调治无布置的慢淋。

除了上述几种单抗，还有针对CD52抗原的单抗药物阿仑珠单抗（alemtuzumab，商品名：Lemtrada）。它由拜耳与赛诺菲共同诞生，2001年获好意思国FDA批准用于调治对烷化剂和氟达拉滨耐药的进缓期慢淋。

BTK扼制剂：伊布替尼惊艳问世，同类靶向药多点吐花

说到近十多年慢淋靶向疗法的发展，就不得不提到布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）扼制剂。其中一款重磅新药战绩尤其光线，让慢淋化疗成为了历史——它，即是伊布替尼（ibrutinib），一度被称为“慢淋规模的格列卫”。

这款新药背后，有着跌宕升沉的研发过程。

20世纪90年代，一种自后被定名为BTK的酪氨酸激酶插足了科学家的视线。BTK被发当今B细胞受体（BCR）信号通路中起着关键作用；而在慢淋的癌细胞里，BTK卵白水平会出现很是升高。

BTK当然成为了B细胞恶性肿瘤中宽裕诱惑力的一个调治靶点，好多公司启动针对BTK贪图具有激酶聘请性的扼制剂，其中也包括Celera Genomics公司。

21世纪初，Celera公司在探索中孕育了一款靶向BTK并与之共价结合的小分子。由于共价药物可与东说念主体内卵白非聘请性、不成逆、永恒结合，一朝脱靶结合到平时的东说念主体卵白上，可能引起严重的毒反作用，这种潜在风险使共价药物一度成为药物研发的禁忌。因此，Celera公司首先并莫得把它作为候选药物，而仅仅动作“器具化合物”协助BTK扼制剂的筛选。

2006年，一家名为Pharmacyclics的公司收购了这款在Celera公司没能得到充分矜重的小分子。Pharmacyclics其时的首席实施官、血液肿瘤大家理查德·米勒（Richard Miller）博士蛮横地强劲到了它在B细胞癌症中的后劲。尽管他和团队在B细胞淋巴瘤动物模子中证据了这款药物的活性，但好多研发东说念主员对这款共价结合机制的药物仍然握犹疑作风。

然则，好多患者正在亏本的边际。米勒博士不肯意因为对“共价机制”的风险担忧，而让这些患者无极度地等下去。

2009年，这款小分子的1期临床闇练启动了。2011年，Pharmacyclics公司讲明了它在1b/2期闇练顶用于一系列B细胞恶性肿瘤的积极数据，不久后，强生旗下杨森制药（现改名为强生翻新制药）也告示与Pharmacyclics进行互助，共同研发这款新药。

2013年11月，以“伊布替尼”之名，这款不负众望的新药获FDA加快批准上市（商品名：Imbruvica）用于套细胞淋巴瘤的调治。合并时期，它在慢淋中也阐述出惊东说念主的疗效，并在2014年2月赢得FDA批准用于既往至少接管过一种调治的慢淋患者。后续发表于2015年的3年随访限度表露，伊布替尼单药调治就让90%的慢淋既往经治患者和84%的初治患者赢得缓解，达到皆备缓解的患者远隔占7%和23%，总缓解率为88%。也即是说，近90%的患者肿瘤细胞数理解下落或险些“全解除”。这是一个慷慨东说念主心的限度，意味着患者不错开脱对化疗的依赖。

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更恒久的8年随访商讨标明，在经治和初治的慢淋患者中，伊布替尼的总缓解率远隔高达89%和87%，远隔有10%和35%的患者赢得皆备缓解，中位无进展生涯期远隔长达52个月梵衲未达到，7年总生涯率远隔达到55%和84%。

2015年，艾伯维以高达210亿好意思元的金额收购了领有伊布替尼的Pharmacyclics，与强生共同不竭伊布替尼的商讨职责。2016年3月，FDA批准了伊布替尼的第5个适应症，单药用于慢淋患者的一线调治。这是FDA批准的首个“无化疗”慢淋一线调治决策，意味着伊布替尼可替代化疗作为慢淋的一线调治聘请，是一个迫切的里程碑。在鞭策这次获批的3期临床闇练中，与化疗组比拟，接管伊布替尼单药调治的初治慢淋患者总缓解率达到82.4%，是前者（35.3%）的2倍多，无进展生涯期权臣蔓延，疾病进展或亏本风险裁减84%。

如今，伊布替尼已获FDA批准调治10余项适应症，并成为多种血液肿瘤的一线调治聘请。咫尺伊布替尼已在大众100多个国度和地区获批，惠及大众超30万患者。而后，更多BTK靶向药物接连问世，让包括慢淋在内的B细胞恶性肿瘤患者的生活迎来了雄壮改善。已获FDA批准的BTK扼制剂还包括由百济神州研发的泽布替尼（zanubrutinib），由礼来、Redx Pharma与LOXO Oncology共同诞生、可破解共价BTK扼制剂耐药困局的首个非共价（可逆）BTK扼制剂匹妥布替尼（pirtobrutinib），以及由阿斯利康与Acerta Pharma共同诞生的阿可替尼（acalabrutinib）。在中国获批用于慢淋的BTK扼制剂还有由诺诚健华与渤健共同研发的奥布替尼。

其它靶向扼制剂：对准更多靶点

跟着医药科技的独特，还有更多迫切靶点被发现、更多新的重磅药物出身。

与BTK肖似，PI3K卵白在多种B细胞恶性肿瘤中也存在过度抒发的气候，而扼制PI3K不仅会影响BCR信号通路，还会对炎症、细胞信号传导和血管生成产生扼制，从而影响与肿瘤增殖关联的微环境。

由ICOS与祯祥德共同诞生的艾代拉利司（idelalisib，商品名：Zydelig）是第一代口服PI3K-delta扼制剂。它于2014年获FDA批准上市调治复发/难治性慢淋。它临床活性权臣，可引导细胞凋一火、扼制恶性B细胞系/原发肿瘤细胞系增殖，还能阻断多种信号通路，裁减肿瘤细胞的生涯智商。

由Infinity Pharmaceuticals和Verastem共同诞生的度恩西布（duvelisib，商品名：Copiktra）则是一款口服PI3K-delta和PI3K-gamma双重扼制剂。它于2018年获FDA批准用于调治此前至少使用两种其它疗法的成东说念主复发/难治性慢淋。其对PI3K-delta的扼制导致恶性肿瘤细胞凋一火，而对PI3K-gamma的扼制则减少了肿瘤微环境中营救细胞的分化和转机。

B细胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）亦然一个迫切靶点。BCL-2可装潢细胞凋一火，并在某些类型癌症中过度抒发，与耐药性的造成研讨。比如由艾伯维与罗氏旗下基因泰克共同诞生的维奈克拉（venetoclax，商品名：Venclexta），即是一种口服、聘请性BCL-2扼制剂，通过聘请性扼制BCL-2的功能，规复细胞的通信系统，让癌细胞自我销毁，达到调治肿瘤的认识。2016~2019年，维奈克拉先后获FDA批准了多项慢淋研讨适应症。本年还有一款在中国获批慢淋适应症的BCL-2扼制剂——由亚盛医药研发的利沙托克拉。

探索仍在不竭

夙昔25年间，好意思国FDA共批准了至少14款调治慢淋的新疗法，除上述药物以外，还有2008年获批的化疗药物苯达莫司汀（bendamustine，商品名Treanda），以及2024年获批的靶向CD19的CAR-T细胞疗法lisocabtagene maraleucel（liso-cel，商品名Breyanzi）。

药明康德很欢乐能为其中多款疗法提供赋能、助力互助伙伴的这些翻新疗法来到大众患者身边。

为更好地提显示淋患者的生活质地、贬责药物恒久使用带来的耐药等问题，产业圈仍在联袂竭力。当下还有近200款针对慢淋的新疗法正处于积极的临床商讨中，有望在翌日造福更多患者。其中多款药物已插足3期临床阶段，涵盖小分子靶向药和靶向卵白降解剂等多种类型。比如由默沙东与ArQule共同研发的nemtabrutinib，近期商讨证据其对BTK扼制剂耐药（包括佩带

BTKC481S突变）的复发或难治性慢淋患者有用，且在TP53很是亚组中仍有疗效，安全性可控。咫尺科学家正在进行一项3期闇练，以评估这款新药对比维奈克拉+利妥昔单抗勾通疗法的疗效。

在抗争慢淋的漫漫路径中，这些令东说念主欢乐的成立源于科学家勇于挑战传统的洞见和勇气，也离不开振荡医学中来自学术界和产业界的联袂竭力。

临了，让咱们再次向那些在慢淋调治规模不懈探索的强者们致以娴雅的敬意。药明康德也期待与业界同仁不竭同业，助力让更多翻新疗法来到患者身边。

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